Relazione delle attività sperimentali 2019/20 in merito al progetto scientifico: Studio di geni potenzialmente coinvolti nell’insorgenza delle schisi labiopalatine

L’autrice

Marcella Martinelli, ricercatrice presso l’Università di Bologna dal 2006, si occupa dell’identificazione delle basi molecolari dell’insorgenza di comuni malformazioni congenite del volto, come le schisi labiopalatine. È autrice di numerose pubblicazioni su riviste internazionali.

Fra i suoi lavori scientifici dell’ultimo anno, ce ne sono due dal titolo: “Non-syndromic cleft palate: Association analysis on three gene polymorphisms of the folate pathway in Asian and Italian populations” e “ROCK1 is associated with non-syndromic cleft palate”, entrambi realizzati in collaborazione con altri ricercatori, anche dell’Università di Isfahan in Iran e che rientrano nell’ambito del progetto che vi presentiamo, dal titolo “Studio di geni potenzialmente coinvolti dell’insorgenza delle schisi labioplatine”, che è stato in parte finanziato da Interethnos Interplast Italy.

Le schisi orofacciali (OFC) sono malformazioni congenite che coinvolgono la cavità orale. Si tratta di difetti presenti alla nascita che comportano problemi di alimentazione, di linguaggio, di udito, oltre a disagi estetici e psicologici. Studi epidemiologici e genetici suggeriscono che le OFC presentino un’eziologia multifattoriale, dove predisposizione genetica, esposizione ambientale e fattori  socio-comportamentali, giocano un ruolo chiave nella manifestazione del fenotipo malato. Il normale sviluppo della faccia richiede una serie complessa di eventi coordinati di migrazione, proliferazione, differenziazione cellulare ed apoptosi che si articolano nell’arco temporale che va dalla quarta alla decima settimana di sviluppo intrauterino. Le schisi di labbro e palato primario presentano una base eziologica diversa rispetto alle schisi del solo palato secondario. Per questa ragione è possibile suddividere le schisi orofacciali in:

  • labioschisi e labiopalatoschisi (in letteratura Cleft Lip with or without cleft Palate, CL/P) che interessano sempre il labbro superiore o la cresta alveolare ed eventualmente si estendono posteriormente al palato secondario;
  • palatoschisi (in letteratura Cleft Palate Only, CPO), che comprende solo quelle strutture derivate dal palato secondario (palato molle, palato duro ed ugola) e non il processo alveolare ed il labbro superiore.

La CPO costituisce circa un terzo di tutte le schisi orofacciali e la sua incidenza è altamente influenzata dall’etnia, con la più alta rilevata tra i bianchi non-Ispanici e la più bassa tra gli Africani. Inoltre, le femmine sono lievemente più colpite dei maschi.

Il nostro gruppo di ricerca si è prodigato, nelle ultime 2 decadi, nel tentativo di evidenziare le cause genetiche alla base di queste malformazioni orofacciali, al fine di fornire ai clinici sempre maggiori spunti per diagnosi più mirate. In quest’ultimo anno, abbiamo dedicato la nostra attenzione al fenotipo che prevede la schisi del solo palato secondario, portando a trmine due diverse sperimentazioni supportate in buona parte dal contributo economico garantito dall’Associazione 3i.

Il primo progetto ha riguardato la verifica del coinvolgimento di tre geni appartenenti alla via metabolica del folato (MTHFR, TCN2 e CBS) nell’insorgenza della palatoschisi, in un campione di studio italiano ed in popolazioni differenti da quella italiana. Le schisi orofacciali presentano una elevata eterogeneità sia genetica che geografica, nel senso che geni diversi causano lo stesso fenotipo, mentre popolazioni diverse non vedono la responsabilità degli stessi geni nell’eziologia delle schisi. Per questo motivo diventa importante validare le associazioni ottenute su specifici campioni di studio anche in altri campioni, possibilmente di etnia diversa, al fine di avere un quadro più esaustivo del pannello di geni che possono contribuire a determinare la malformazione. Abbiamo pertanto testato campioni di studio rappresentativi dell’Italia, nonché di Tibet, Bangladesh e Iran, per gli stessi polimorfismi che ci avevano fornito evidenze di associazione significativa (cioè un aumento di rischio di insorgenza di schisi), quando testati sul campione di studio italiano costituito da pazienti affetti da labiopalatoschisi. Non abbiamo tuttavia rilevato livelli di associazione significativi per nessuno dei polimorfismi genotipizzati, in nessuna delle popolazioni indagate. Seppur con dei limiti, questo studio supporta l’ipotesi che CL/P e CPO divergono nel loro background genetico.

Il secondo progetto che ci ha visti impegnati lo scorso anno ha riguardato uno studio di associazione tra polimorfismi del gene ROCK1 e la presenza di schisi del solo palato. L’indagine è stata condotta su pazienti affetti da CPO e sui loro genitori, nell’ambito di due casistiche: una italiana ed una iraniana. Il gene ROCK1 codifica per una chinasi responsabile dell’attivazione della miosina non muscolare nell’ambito dei meccanismi contrattili essenziali nelle fasi cruciali della morfogenesi del volto. Per la prima volta, vengono forniti dati a supporto di un coinvolgimento del gene ROCK1 nell’eziologia della CPO, avendo noi evidenziato un’associazione significativa tra un allele del polimorfismo rs35996865 ed il rischio di manifestare la schisi.

Abbiamo quindi potuto fornire un, seppur modesto, contributo, al tentativo di chiarire le dinamiche morfogenetiche che, quando alterate, possono condurre alla schisi palatina.

LAVORI PUBBLICATI CON I RINGRAZIAMENTI ALL’ASSOCIAZIONE 3i – 2019/20

Palmieri A, Scapoli L, Carrozzo M, Cura F, Morselli PG, Pannuto L, Nouri N, Carinci F, Lauritano D, Martinelli M. ROCK1 is associated with non-syndromic cleft palate. J Oral Pathol Med. 2020 Feb;49(2):164-168. doi: 10.1111/jop.12973. PubMed PMID: 31715657.

Carinci F, Palmieri A, Scapoli L, Cura F, Borelli F, Morselli PG, Nouri N, Abdali H, Gianni AB, Russillo A, Docimo R, Martinelli M. Non-syndromic cleft palate: Association analysis on three gene polymorphisms of the folate pathway in Asian and Italian populations. Int J Immunopathol Pharmacol. 2019 Jan-Dec;33:2058738419858572. doi: 10.1177/2058738419858572. PubMed PMID: 31663447; PubMed Central PMCID: PMC6822179.

    Lascia un commento

    Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *